2025年4月20日，SGBCC中国行·南京站隆重召开，以“循指南之典，启诊疗新章”为主题，推动了国际乳腺癌交流合作，提升了我国乳腺癌诊疗规范化水平。此次巡讲对抗HER2治疗及新型抗体偶联药物（ADC）发展进行了重点研讨。众所周知，乳腺癌抗HER2治疗的发展中，DESTINY-Breast系列研究奠定了新型ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）的革命性地位，为HER2阳性乳腺癌及HER2低表达（HER2-low）乳腺癌的二线及其后治疗带来了优选推荐。随着T-DXd适应症的获批及进入医保，其可及性日益提升，临床医生熟练管理其治疗相关不良反应非常重要。《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》（下文简称《共识》）的颁布将为管理T-DXd不良反应，保障治疗顺利进行提供指导。会上，《肿瘤瞭望》特别采访制定《共识》的领衔专家——中山大学肿瘤防治中心王树森教授，分享《共识》制定背景及重点内容，为落实T-DXd规范化诊疗提供宝贵经验与指导。
编者按：2025年4月20日，SGBCC中国行·南京站隆重召开，以“循指南之典，启诊疗新章”为主题，推动了国际乳腺癌交流合作，提升了我国乳腺癌诊疗规范化水平。此次巡讲对抗HER2治疗及新型抗体偶联药物（ADC）发展进行了重点研讨。众所周知，乳腺癌抗HER2治疗的发展中，DESTINY-Breast系列研究奠定了新型ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）的革命性地位，为HER2阳性乳腺癌及HER2低表达（HER2-low）乳腺癌的二线及其后治疗带来了优选推荐。随着T-DXd适应症的获批及进入医保，其可及性日益提升，临床医生熟练管理其治疗相关不良反应非常重要。《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》（下文简称《共识》）的颁布将为管理T-DXd不良反应，保障治疗顺利进行提供指导。会上，《肿瘤瞭望》特别采访制定《共识》的领衔专家——中山大学肿瘤防治中心王树森教授，分享《共识》制定背景及重点内容，为落实T-DXd规范化诊疗提供宝贵经验与指导。
01
肿瘤瞭望：您所牵头编写的《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》正式发布。T-DXd为临床实践带来了哪些变革，使得大家如此关注其临床管理并发布该共识？
王树森教授：近年来，ADC药物是抗肿瘤领域的研发热点，极大提升了抗肿瘤的治疗效果。T-DXd作为新型抗HER2 ADC药物的杰出代表，为临床实践带来了革命性的改变。它主要由三部分构成，包括重组人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解连接子和具有膜渗透性的有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，具有旁观者效应。
随着DESTINY-Breast系列研究结果的公布，T-DXd在临床实践的应用愈加广泛。最早的DESTINY-Breast01研究显示，T-DXd对于经过中位6线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，取得了60.9%的客观缓解率（ORR）和16.4个月的中位无进展生存期（PFS），以卓越的疗效大幅提升了T-DXd临床地位[1]。
DESTINY-Breast03研究主要针对曲妥珠单抗经治耐药的晚期乳腺癌患者，显示T-DXd较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）大幅提高了mPFS，为28.8个月vs 6.8个月（HR 0.33，95%CI 0.26-0.43，nominal P＜0.0001）；极大改善了ORR，为79%vs 35%；中位总生存期（mOS）也迎来了现在提升（52.6个月和42.7个月；HR=0.73，95%CI 0.56-0.94）[2，3]。基于该研究结果，T-DXd获批了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的适应症，并获得了国内外指南的高级别推荐。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（《CSCO BC指南》）Ⅰ级推荐T-DXd作为曲妥珠单抗或酪氨酸激酶抑制（TKI）治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的优选方案（图1）[4]。
图1.《CSCO BC指南2025》对HER2阳性晚期乳腺癌的推荐意见
基于T-DXd的旁观者效应，其对HER2-low人群同样展示了优越的疗效。DESTINY-Breast04研究入组了未接受过抗HER2靶向治疗、在转移阶段接受过1-2线化疗或至少1种内分泌治疗的晚期HER2-low乳腺癌患者，显示T-DXd较医生选择的化疗方案（TPC）显著提升了mPFS，为10.1个月vs 5.4个月（HR=0.51，95%CI 0.40-0.64，P＜0.001）[5]。
其后，DESTINY-Breast06研究专门针对既往未经化疗的、内分泌耐药的HER2-low或HER2超低表达（HER2-Uutralow）人群，使用T-DXd较TPC同样大幅度改善了mPFS，为13.2个月vs 8.1个月，HR=0.63（95%CI 0.53-0.75），P＜0.0001[6]。
基于DESTINY-Breast系列的临床研究结果，确立了T-DXd在临床应用中的地位，成为了HER2阳性、HER2低表达乳腺癌二线及其后治疗的优选方案，并取得了相应适应症。如今，DESTINY-Breast09研究正在探索T-DXd一线挑战曲妥双靶的可行性，该结果将于今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布；新辅助方面的DESTINY-Breast11研究、辅助方面的DESTINY-Breast05研究也在开展中，值得期待。
综上可见，T-DXd极大提升了HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌的治疗效果，成为了抗HER2领域革命性的药物，获得了国内外指南的重视，并进入了国家医保，故而必将在临床上有着愈加广泛的应用。作为新型抗HER2 ADC药物，其作用机制与既往的抗HER2靶向药物并不相同，存在不同的不良反应。DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04两项研究亚洲人群中T-DXd组约有一半患者出现≥3级治疗相关的不良事，约有1/4的患者出现治疗相关药物减量，超过10%的患者甚至需要停药[7，8]。因此，我们组织国内专家收集循证医学证据及指南内容，结合专家观点与临床实践，三易其稿，最终制定了《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》[9]，明确了不良反应管理路径，以期规范管理不良反应，保障T-DXd在临床中更好地应用。
02
肿瘤瞭望：T-DXd较为常见或受关注的不良反应有哪些？该《共识》对T-DXd的不良反应管理给予了哪些实践指导？
王树森教授：《共识》的核心即规范管理T-DXd的不良反应。T-DXd主要的不良反应可以分为以下几类，如：输液反应；恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲下降等消化系统不良事件；中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等血液学不良事件；呼吸系统的间质性肺炎（ILD）；心血管系统的射血分数下降；肝功能不良事件；疲乏；脱发等。其中需要特别关注的是ILD及T-DXd对心功能的影响（图2）。
图2.不同研究中T-DXd治疗乳腺癌的常见不良事件发生率（%）
在《共识》制定过程中，我们对不良事件分门别类展开讨论并投票，形成了统一的防治管理推荐意见:
对于输液反应，《共识》强调T-DXd要用5%葡萄糖溶液稀释，初次输注需90min以上。若无输液反应，下次输注需30min以上。若出现了输液反应，要根据不良事件严重程度调整剂量，若出现严重输液反应，可能考虑停药。
对于消化系统，恶心呕吐是常见不良事件，标准的管理措施是地塞米松联合5-羟色胺3型（5-HT3）受体拮抗剂；若患者仍出现严重不良反应，甚至在地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂难以控制时，则考虑再加用奥氮平。对于延迟性恶心呕吐，可考虑奥氮平联合口服激素类药物。
对于ILD，《共识》强调在患者用药前进行基线评估，通过胸部影像学检查等排查危险因素。在用药过程中，约每3个月监测ILD发生情况。若出现了ILD，则需要分级处理。对于1级ILD，暂停T-DXd治疗直至恢复至0级后可继续用药，若28天内恢复则维持原剂量，若恢复时间超过28天则考虑降低剂量。对于≥2级ILD，则需停药。对于ILD的治疗可考虑激素类药物等予以治疗（图3）。
图3.T-DXd治疗相关ILD/肺炎的临床管理流程
在《共识》中，我们将不良反应分系统、分级别进行管理，并详细推荐了对应的处理措施，希望能为大家提供帮助。
03
肿瘤瞭望：作为首部关于T-DXd临床管理路径及不良反应处理的专家共识，将对临床实践产生怎样的积极影响？您在制定共识过程中得到了哪些启发？
王树森教授：绝大部分情况下，在新药出现时，我们往往特别关注其疗效，却一定程度上忽视了对不良反应的管理。T-DXd整体的不良反应处理方式具有其本身的特殊性。本部《共识》的出现提升了临床医生对不良反应处理的重视程度，为更好、更合理地在临床中应用T-DXd提供了保障。在《共识》的指导下，临床医生将会对患者治疗过程中的不良反应有了一定的预判，对基线评估及用药监测做到心中有数，进而保障了合理用药，保障了最大限度地用好T-DXd。
在《共识》的编写过程中，我们通过系统的文献搜集与多轮深入讨论，更加熟悉了T-DXd的作用机制及不良反应的优化管理策略。通过这部《共识》，不仅能够促进临床合理用药，也能让我们对药物、对疾病处理的认识有了进一步的提高。
再次强调一下，对于不良反应的管理，我们要贯彻早发现、早诊断、早治疗的“三早”管理理念，做好ADC类药物的不良反应管理，在保障治疗效果的同时，提升患者的生活质量。贯彻三早，好药要用好，要规范用药，在患者用药的全程当中进行实时监测，护航全程。简而言之：贯彻三早，好药用好；规范用药，护航全程。
04
肿瘤瞭望：《共识》强调了在T-DXd不良反应规范管理中多学科诊疗的重要性。请分享一下中山大学肿瘤防治中心在T-DXd等乳腺癌抗肿瘤治疗不良反应管理中的多学科模式和实践经验？
王树森教授：当今，医学发展非常迅速，医生也越来越专科化，因此多学科诊疗尤为重要。中山大学肿瘤防治中心乳腺癌的多学科会诊在每周二常规举行，不仅会讨论疑难病例，还会进行毒副反应的处理。在ADC不良反应的管理方面，肿瘤医生对常见的血液学毒性处理已经有了丰富的经验，但对于少见的ILD、眼毒性、口腔炎等则未必熟悉，故而需要多学科会诊，从诊断到治疗形成固定的制度或路径，将更好地处理不良反应。比如首先要了解患者的基本状况、用药状况、可能出现的不良反应、不良反应发生风险等，进而判断是否需要预防；在治疗过程中要对患者进行实时监测，若出现相关症状时则需及时甄别可能发生的不良反应，再进行合理的干预。在此过程中，每一步都会涉及到多学科团队的协作干预。总之，形成常规的多学科管理路径是非常重要的。
参考文献
[1]Modi S，Saura C，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med.2020;382(7):610-621.doi:10.1056/NEJMoa1914510
[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556.doi:10.1016/S0140-6736(22)00045-9.].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[3]Erika P.Hamilton，Sara A.Hurvitz，Seock-Ah Im，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024.Abstract#1025.
[4]中国临床肿瘤学会指南编写委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025.2025全国乳腺癌大会.
[5]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[6]Curigliano G，Hu XC，Dent R，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).2024 ASCO.LBA1000.
[7]ImSA，XuBH，KimSB，et al.PS2-1 Trastuzumab deruxtecan vs T-DM1 in HER2+mBC in Asian subgroup:results of the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03[J].Ann Oncol，2022，33:S464-S465.DOI:10.1016/j.annonc.2022.05.064.
[8]TsurutaniJ，ModiT，Hyuk SohnJ，et al.T-DXd vs TPC in patients with HER-2-low unresectable and/or metastatic BC in Asian subgroup:results of DESTINY-Breast04[EB/OL].[2024-01-19].https://datasourcebydaiichisankyo.com/documents/14090001/14096138/JSMO+2023_T-DXd_Tsurutani_Oral_FINAL.pdf/4e70f0a6-0af6-5b28-62d8-ea7b19244c52.
[9]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(4):304-318.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.
王树森教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
教授、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇，其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS等杂志发表SCI论文多篇。
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究20余项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验14项。
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